Tại sao paracetamol chống chỉ định trên mèo?

 

Tại sao paracetamol chống chỉ định trên mèo?

• Paracetamol hay acetaminophen là thuốc giảm đau, hạ sốt được chống chỉ định trên mèo, và hạn chế/ cẩn thận sử dụng cho chó

• Acetaminophen khi hấp thu vào cơ thể tại gan sẽ có các loại hình giải độc chính sau đây:

  • Liên hợp trực tiếp với glucuronide acid (glucuronate) và với gốc sulfate do chúng có sẵn gốc -OH (Liên hợp trực tiếp phase II mà không qua cần qua phase I)
  • Nhờ hệ enzyme P450 oxy hóa acetaminophen (phase I)
  • Trên các loài như người và chó 50-60% lượng acetaminophen được được chuyển hóa nhờ liên hợp với glucuronate

Hình minh họa. Sưu tập tại Pinterest

• Thứ tự ưu tiên chuyển hóa trên loài người và chó: Gắn với glucuronate > gắn với sulfate > oxy hóa nhờ p450 (các loài khác rất ít khi dùng phase I trừ khi ngộ độc)
• Trên mèo khả năng chuyển hóa acteminophen kém (chỉ bằng 1/10 so với chó), đặc biệt do chúng có lượng enzyme UDP-GT (UDP- glucuronosyltransferase) của hệ microsomes ít (rất ít) dẫn đến khả năng liên hợp acetaminophen với glucuroninate kém buộc phải chuyển hóa qua các con đường khác (với liều P.O 120 mg/kg khả năng gắn kết với glucuronate chỉ đạt 20%)
• Các gốc sulfate cũng liên hợp được với acteminophen nhưng chỉ ở một giới hạn nhất định do các gốc sulfate vô cơ có giới hạn
• Khi khả năng liên hợp bão hòa (nghĩa là hết gốc liên hợp, enzyme hư hại, hoặc không còn chỗ) thì phase I bắt đầu thay thế phase II (oxy hóa nhờ hệ p450)
• Acetaminophen (oxy hóa nhờ p450) → thành NAPQI (N-acetyl benzoquinone imine) [cứ ghi NAPQI là được]

⚠️ NAPQI là chất chuyển hóa trung gian gây độc cho gan vì khả năng phản ứng của nó

• NAPQI được liên hợp với GSH (Glutathion) dạng hoạt hóa → Dạng này không độc (thải độc)
• NAPQI cũng là gốc tự do có khả năng làm hư hại tế bào đặc biệt là tế bào gan (tại nơi sản sinh ra nó) → Làm thay đổi tính thấm Ca2+ của màng tế bào và làm thay đổi cấu trúc protein của ty thể dẫn đến cạn ATP → Tế bào chết

⚠️ Thông tin thêm:

Ngoài NAPQI còn có PAP (para-aminophenol) là một sản phẩm phụ do quá trình deacetylation (cắt gốc acetyl), PAP được liên hợp với GSH hoặc liên hợp gốc actate một cách nhanh chóng nhờ enzyme, tuy vậy trên chó thiếu enzyme chuyển hóa PAP và trên mèo khả năng chuyển hóa PAP bị giới hạn. Nghiên cứu gần đây cho thấy PAP có thế là nguyên nhân gây methemoglobin trên chó và mèo ngộ độc acetaminophen, đặc biệt trên mèo do hemoglobin của mèo có 8 nhóm sulfhydry liên kết với PAP nhiều hơn. PAP + Sulfhydry của hemo → Hemo mất chức năng Fe2+ → F3+ (Met)

---

Tóm gọn:

1. Do acetaminophen có sẵn gốc OH có thể liên hợp trục tiếp với glucuronide acid (glucuronate) hoặc các gốc sulfate vô cơ (qua trực tiếp phase II) hoặc oxy hóa nhờ enzyme p450 thành NAPQI (phase I)
2. Trên mèo → Lượng enzyme UDP- GT ít dẫn đến khả năng liên hợp với glucuronate kém hơn các loài khác → Áp lực giải độc phụ thuộc vào sự liên hợp với gốc sulfate vô cơ có giới hạn và oxy hóa nhờ p450
3. Như đã nói ở trên, ngoài liên hợp với glucoronate và sulfate acetaminophen còn có thể chuyển hóa qua phase I nhờ phản ứng oxy hóa thông qua enzyme p450 thành NAPQI
4. NAPQI là gốc tự do có khả năng làm hư hại tế bào gan cho mèo
5. NAPQI liên hợp với Glutathion tạo thành dạng không độc, và sẽ sớm cạn kiệt nếu không can thiệp
6. Trên các loài người và chó, sự liên hợp với glucuronate đóng vai trò quan trong chuyển hóa sinh học acetaminophen (chiếm đến 50-60%). Tuy nhiên trên mèo, do khả năng liên hợp với glucuroninate kém nên khả năng chuyển hóa sinh học acetaminophen trên mèo kém hơn hẳn các loài khác nên chúng dễ bị ngộ độc hơ

Sơ đồ mô tả bệnh ngộ độc Paracetamol trên chó và mèo. Nguồn tham khảo tại đây

---

---

Triệu chứng lâm sàng:

• Biểu hiện lâm sàng xảy ra sau vài giờ phơi nhiễm
• Biểu hiện buồn bã
• Bỏ ăn, nôn ói, tăng chảy dịch bọt, đôi khi bị tiêu chảy
• Hiện tượng methemoglobin, hình thành thể Heinz xảy ra sau 4 giờ phơi nhiễm: niêm mạc nhợt nhạt, hoặc tím tái, khó thở
• Một số con nhịp tim nhanh, hôn mê, máu màu nâu, vàng da, tiểu ra máu, sắc tố
• Phù mặt, phù chân - bàn chân trước
• Mèo chết chủ yếu do methemoglobin, và suy gan

Giải phẩu bệnh:

• Hoại tử gan (liều cao)

Cận lâm sàng:

• Thiếu máu, tán máu
• ALT, ALP, blood urea nitrogen (BUN), creatinine, và CK tăng
• ALT tăng do tổn thương gan
• PT, PTT tăng (thời gian đông máu)
• Alb huyết giảm

Điều trị trên mèo:

Nguyên lý 1:

• Do UDP - GT trên mèo ít nên phụ thuộc vào liên hợp với sulfate và phase I

→ Tăng gốc sulfate để liên hợp với acetaminophen từ đó tăng hiệu quả khử độc gan

• Hoạt chất: N-acetylcysteine (NAC), S-adenosyl methionine (SAMe), Natri Sulfite (Na2SO4)

Điều trị bằng N-acetylcysteine (NAC) là liệu pháp được nhiều đồng thuận nhất khi ngộ độc acetaminophen

NAC có tiền chất là glutathion, trong pha II, NAC đóng vai trò như nhóm chất mang gốc sulfate để acetaminophen liên hợp

Chỉ định mẫu (cấp cứu):

• Liều ban đầu: IV 140 mg/kg bơm châm
• Truyền dịch NAC 20% và nước muối sinh lý hoặc dextrose 5% hoặc 10% (tỷ lệ 1:1)
• Sau mỗi 6h P.O 70 mg/kg hoặc IV 70 mg/kg tùy kinh tế của chủ, thực hiện đến 48h sau
• Nếu không có NAC, tham khảo SAMe, và Na2SO4

Nguyên lý 2:

• Mèo có thể bị tình trang methemoglobin do hậu quả của quá trình khử độc acetaminophen

→ Giảm biến đổi hemoglobin thành methemoglobin

• Hoạt chất: Xanh methylene, vit C
• Vit C giảm sự hình thành methemoglobin, tuy vậy chậm, vit C cũng góp phần chống oxi hóa.
• Chỉ định mẫu: Vit C PO mỗi 6h (cùng với NAC)

Xanh methylene nhanh hơn nhưng có thể gây thiếu máu tán huyết trên mèo đồng thời hạn chế khi đang dùng NAC, nên phải kinh nghiệm nhiều mới sử dụng hoặc sử dụng trong ngắn hạn, cấp bách và phải né NAC ra → Không ưu tiên xanh methylene

Liệu pháp hỗ trợ quan trọng: Thở máy, truyền máu

Thông tin thêm

• Liều gây độc trên chó: 100 mg/kg
• Liều gây độc trên mèo từ 50mg/kg
• Liều gây chết trên mèo là từ 170 mg/kg

---

Tài liệu tham khảo:

Gupta, R. C. (2018). Drugs of Use and Abuse. In Veterinary toxicology: Basic and clinical principles (pp. 391–394). essay, Academic Press.